INIZIO RECLUTAMENTO PAZIENTI AFFETTI DA LEUCODISTROFIA METACROMATICA PER SPERIMENTAZIONE BASATA SULL’UTILIZZO DI CELLULE STAMINALI EMATOPOIETICHE AUTOLOGHE TRASDOTTE CON UN VETTORE LENTIVIRALE ALL’ISTITUTO SAN RAFFAELE – TELETHON (entro 31 marzo)
La presente per informarTi della imminente apertura di una sperimentazione clinica di terapia genica per la cura della Leucodistrofia Metacromatica (LDM) presso il nostro Istituto San Raffaele Telethon per la Terapia Genica (HSR-TIGET) di Milano. L’HSR-TIGET (http://www.fondazionesanraffaele.it) è nato nel 1995 come jointventure tra l’Istituto Scientifico San Raffaele e la Fondazione Telethon per la cura delle malattie genetiche. Obiettivo dell’Istituto è rappresentare un centro di eccellenza in tutti gli stadi della ricerca di base e clinica in terapia genica e cellulare, dalla sperimentazione di nuove strategie terapeutiche nei modelli animali di malattia fino alla loro prova clinica nei pazienti affetti. Particolarmente rilevante è l’impegno per lo sviluppo di protocolli di terapia genica basati sull’utilizzo di cellule staminali ematopoietiche. Il successo terapeutico da noi ottenuto nella terapia di una grave forma di immunodeficienza congenita (ADA-SCID) rappresenta ad oggi la più convincente dimostrazione dell’efficacia e sicurezza di tale approccio. La terapia genica si basa sul principio che ogni malattia causata da un’alterazione di un gene noto possa essere curata inserendo, mediante vettori virali, una copia funzionale del gene nelle cellule malate del paziente. Nel caso della LDM è problematico inserire il gene funzionale nelle cellule malate del sistema nervoso centrale e periferico per la non accessibilità di questi organi. E’ però possibile, utilizzando sistemi di trasferimento genico adeguati, correggere in modo stabile le cellule ematopoietiche, che possono poi trasportare l’enzima Arilsolfatasi A (ARSA) funzionante nel sistema nervoso. Al fine di realizzare ciò abbiamo disegnato una strategia di terapia genica basata sul trapianto di cellule staminali ematopoietiche trasdotte con un vettore lentivirale contenente il gene ARSA umano normale, e capaci di fungere da fonte permanente dell’enzima e di veicolarlo ai tessuti affetti mediante la loro progenie differenziata. Tale strategia, per molti aspetti analoga al trapianto da donatore sano, si pone come una alternativa meno rischiosa e più efficace del trapianto allogenico grazie all’uso di cellule autologhe del paziente geneticamente corrette mediante vettori lentivirali (che consentono una espressione sopra-fisiologica dell’enzima ARSA nelle cellule ematopoietiche). La sicurezza e l’efficacia di questo approccio sono state dimostrate nel modello preclinico di malattia, in cui abbiamo documentato la prevenzione e la correzione dei segni e sintomi della patologia a seguito del trattamento. Alla luce di tali risultati, è stato quindi implementato un protocollo clinico per il trasferimento di tale strategia ai pazienti LDM.La sperimentazione clinica da noi oggi proposta, prima nel suo genere, già approvata dal Comitato Etico Istituzionale ed in attesa della approvazione definitiva da parte
SAN RAFFAELE TELETHON INSTITUTE FOR GENE THERAPY (HSR-TIGET) delle Autorità Competenti Italiane (attesa entro il 20 marzo 2010), ha come obiettivo la valutazione dell’efficacia e della sicurezza del trattamento in studio in una coorte di 8 pazienti LDM.
Lo studio è monocentrico, in aperto, non randomizzato, prospettico, comparativo con una popolazione di controllo non contemporanea da noi studiata nell’ambito di uno studio clinico di storia naturale di malattia. Come previsto dai criteri della sperimentazione in ambito pediatrico, lo studio è di Fase I/II, quindi volto alla valutazione non solo della sicurezza ma anche della efficacia del trattamento. Sulla base di tale indicazione sono stati definiti i criteri di inclusione e gli end points dello studio. Il reclutamento dei pazienti è internazionale. I costi dello studio sono interamente a carico dell’HSR-TIGET. Lo studio prevede l’arruolamento di pazienti in età pediatrica affetti da LDM, diagnosticata mediante dosaggio dell’attività enzimatica dell’ARSA e/o analisi genetica (sequenziamento del gene ARSA), che rispondano alle seguenti caratteristiche:
• LDM tardo infantile in fase pre-sintomatica (in presenza di un caso indice in famiglia); • LDM giovanile precoce in fase pre-sintomatica (in presenza di un caso indice in famiglia) o entro i primi 6 mesi dall’ esordio dei sintomi. Il piano di trattamento prevede quattro fasi: 1. Espianto di midollo del paziente con isolamento delle cellule staminali da sottoporre a trasferimento genico; 2. Manipolazione delle cellule e trasferimento genico con il vettore lentivirale; 3. Condizionamento del paziente, basato sull’agente alchilante Busulfano; 4. Re-infusione delle cellule staminali manipolate. Accanto agli end points di sicurezza del trattamento (relativi al regime di condizionamento ed allʼuso dei vettori lentivirali), saranno valutati come end points primari di efficacia un miglioramento/stabilità nelle prestazioni motorie alla Gross Motor Function Measure GMFM effettuata 24 mesi dopo il trattamento, rispetto ai punteggi ottenuti da una coorte di pazienti LDM non trattati di pari età, ed un aumento significativo dellʼattività ARSA nelle cellule ematopoietiche dei pazienti a 24 mesi dal trattamento, rispetto ai valori pre-trattamento.
Il follow-up post-trattamento sarà effettuato per un periodo di tre anni dopo la terapia genica, ed un follow-up addizionale è previsto per i 5 anni seguenti alla fine dello studio, secondo la Normativa italiana (D.M. 2 Marzo 2004)). Questa ricerca sarà svolta presso l’ Ospedale/Fondazione Centro San Raffaele del Monte Tabor di Milano, nella Unità di Ricerca Clinica Pediatrica dell’Istituto San Raffaele Telethon per la Terapia Genica (HSR-TIGET) e nella Unità di Immunoematologia Pediatrica e Trapianto di Midollo Osseo. Promotore dello studio è la Fondazione Centro San Raffaele del Monte Tabor, attraverso il Direttore dell’HSR-TGET Prof. Luigi Naldini, e l’ente finanziatore principale è la Fondazione Telethon.
Maria Sessa, Alessandra Biffi, Attilio Rovelli, Luigi Naldini, Maria Grazia Roncarolo
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