SALUTE. Ministro, sul Covid19 e sulla politica sanitaria, quante sono le procedure in corso e nascoste e perché si continua a colpire? Ecco documenti della ricerca … 1.

23 Dicembre 2022 PER GENTILE CONCESSIONE DEL PROF. BENIAMINO PALMIERI

INIZIAMO A PUBBLICARE DEI DOCUMENTI MEDICO-SCIENTIFICI AL FINE DI CONTRIBUIRE AD ACCRESCERE LA DIVULGAZIONE FRA MEDICI, PERSONALE SANITARIO, POLITICI, GIORNALISTI E CITTADINI SU QUANTO E’ ACCADUTO E CONTINUA AD ACCADERE IN ITALIA.

#SALUTE. #Ministro, sul #Covid19 e la politica sanitaria, quante sono le procedure in corso e nascoste e perché si continua a colpire? Ecco documenti della ricerca … 1.

A CHI SI VUOLE CONTINUARE A METTERE IL BAVAGLIO?

© 2020 EDIZIONI MINERVA MEDICA
Online version at http://www.minervamedica.it

Gazzetta Medica Italiana – Archivio per le Scienze Mediche 2021 September;180(9):464-73
DOI: 10.23736/S0393-3660.20.04538-6

REVIEW
Immunità innata come protezione
dalle infezioni virali
Beniamino PALMIERI 1, 2, Francesca GALOTTI 1, 3, Vincenzo SORESI 1, 4,
Giovanni LAZZARONI 1, 5, Paolo MILAN 1, 2, Roberto OLIVI 1, 6, Luigi MAIONE 1, 2, 7,
Elena TONINI 1, 8, William PILLOSU 1, 9, Giorgio ACCIARINI 1, 10, Nicola ANTONUCCI 1, 11,
Cristina ZENDRINI 1, 12, Paola CAMERONI 1, 13, Vincenzo RAMPONI 1, 14,
Erus SANGIORGI 1, Rodolfo INCARNATO 1, Maria CILLA 1, Marcella BRIZZI 1,
Raffaele LUCÀ 1, Ubayd IASHIR 1, Anna ASPIRO 1, 15, Vincenzo D’ONOFRIO 1, 16,
Fabrizio PEDRABISSI 1, 17, Paolo Martino ALLEGRI 1, 18, Simona RIVERA 1, 19,
Barbara RUSSO 1, Alberto DALLARI 1, 20, Giovanni BORRONI 1, 21, Alessandro CASADEI 1, 22,
Gilberto DISTEFANO 1, Giuseppe GALASSO 1, 23, Marisa NICOLINI 1, Maria VADALÀ 1, 2 *
1Medico Cura Te Stesso Onlus, Modena, Italy; 2Network del Secondo Parere, Modena, Italy; 3Department of
Anesthesia, Resuscitation, Intensive Care and Pain, University of Turin, Turin, Italy; 4Foundation IRCCS Ca’
Granda Ospedale Maggiore Policlinico, Milan, Italy; 5Private Practitioner, Brescia, Italy; 6Private Practitioner,
Modena, Italy; 7Private Practitioner, Cernusco sul Naviglio, Milan, Italy; 8Private Practitioner, Gussago, Brescia,
Italy; 9Private Practitioner, Modena, Italy; 10Private Practitioner, Civitanova Marche, Macerata, Italy; 11Biomedical
Center for Autism Research and Treatment, Bari, Italy; 12Private Practitioner, Verona, Italy; 13Private Practitioner,
Castelnuovo Rangone, Modena, Italy; 14Private Practitioner, Cento, Ferrara, Italy; 15Private Practitioner, Modena,
Italy, 16Private Practitioner, Manfredonia, Foggia, Italy; 17Private Practitioner, Finale Emilia, Modena, Italy; 18Private
Practitioner, Due Carrare, Padova, Italy; 19Private Practitioner, Torino, Italy; 20Casa di Cura Polispecialistica Villa
Verde, Reggio Emilia, Italy; 21Anestesia e Rianimazione ASUR 9 Macerata, Macerata, Italy; 22Private Practitioner,
Mestre, Venezia, Italy; 23Private Practitioner, Alzano Lombardo, Bergamo, Italy
*Corresponding author: Maria Vadalà, Medico Cura Te Stesso Onlus, Network del Secondo Parere, Via Ciro Bisi 125, 41124 Modena, Italy. E-mail: mary.vadala@gmail.com
RIASSUNTO
La recente pandemia unitamente alle recrudescenze virali stagionali comporta la integrazione di procedure terapeutiche
efficaci e urgenti: risulta infatti importante ricercare e implementare ottimali misure di prevenzione e di terapia farma- cologica e immunologica. Negli ultimi mesi si è cercato di trattare l’infezione con chemioterapie mutuate da altri programmi antivirali o con farmaci off label. L’obiettivo ottimale sarebbe quello di praticare un trattamento sicuro, efficace,
e sostenibile, fruibile da quante più persone possibile, tenendo in considerazione non solo le nuove terapie a bersaglio
molecolare, ma quelle, recenti e non, attualmente disponibili. Due importanti riferimenti emergenti in quest’ottica sono,
dunque, la stimolazione della immunità innata e della trained immunity oltre che della immunità adattiva. L’immunità
innata rappresenta filogeneticamente (essendo prerogativa anche degli invertebrati), la più antica forma di pronta e rapida
difesa degli esseri viventi da agenti e meccanismi patogenetici, con attivazione diretta della fagocitosi da parte di cellule
capacitate ad attività macrofagica; la trained immunity è una più recente acquisizione (2000 anni dopo) ed evoluzione del
sistema immunitario, dotata di più ampia memoria immunologica con produzione anticorpale al secondo contatto con la
noxa infettante, potenzialmente in grado di coinvolgere anche altri agenti patogeni non direttamente correlati al primo.
Parole chiave: Coronavirus; SARS-CoV-2; COVID-19; Propionibacterium acnes.
A B S TRACT
INNATE IMMUNITY AS PROTECTION AGAINST VIRAL INFECTIONS
Adequate preventive specific and unspecific and therapeutic procedures are urgently required for the new incoming

generation of viruses; some strategies approached the infections with chemotherapies adopted from previous antiviral
programs or with off label drugs. The optimal goal would be to practice a widespread treatment safe, effective, sustainable, cheap as much as possible. The enhancement of innate immunity defenses and the support of the trained immunity
are very helpful aside of the incoming vaccines. Innate immunity is the most ancient ready and quick defense against
pathogens of al the living species: it commits phagocytic cells to directly get rid of the infectious agents, while the trained
immunity is expressed by the adaptive immunity a late evolutionary phase (2 million years after the innate one): the antibodies producing immunological memory is usually tailored against specific antigens but can be expanded eliciting an
immune response against other infecting noxa. This paper deals with the clinical history and revival of C. parvum, a killed
commensal bacterium located in the sebaceous glands with strong unspecific antitumoral and antiviral innate immunity
enhancing properties that can profitably be updated in hazardous infectious emergencies.
(Cite this article as: Palmieri B, Galotti F, Soresi V, Lazzaroni G, Milan P, Olivi R, et al. Immunità innata come protezione
dalle infezioni virali. Gazz Med Ital – Arch Sci Med 2021;180:464-73. DOI: 10.23736/S0393-3660.20.04538-6)
Key words: Coronavirus; SARS-CoV-2; COVID-19; Propionibacterium acnes

Gazzetta Medica Italiana – Archivio per le Scienze Mediche 2021 September;180(9):464-73
DOI: 10.23736/S0393-3660.20.04538-6
©

IMMUNITÀ INNATA CONTRO LE INFEZIONI VIRALI PALMIERI
Vol. 180 – No. 9 Gazzetta Medica Italiana – Archivio per le Scienze Mediche 465
fagi, promielociti, monociti, cellule dendritiche,
natural killer cells, con ampia attivazione epigenetica di interferoni e citochine proinfiammatorie. Il meccanismo di trapping degli agenti patogeni da parte del C. parvum ha come prevalenti
protagonisti i recettori Toll-like 2 (TLR2), Tolllike 9 (TLR9), e MyD88;11-13 il batterio ha anche
mostrato avere la capacità di potenziare l’attività
dei linfociti Th1.14, 15 Nel 1966, Halpern et al.
hanno dimostrato che i topi pretrattati con C.
parvum erano refrattari al priming del trapianto
di cellule tumorali.16 Nel 1977, Geniteau et al.17
hanno pubblicato un articolo intitolato “Effetto
del Corynebacterium parvum su varie infezioni
virali nel topo”. Nello stesso anno, Glasgow et
al.18 hanno iniettato il C. parvum nei topi da 7
a 10 giorni prima dell’inoculazione dell’Herpes
simplex virus hominis tipo 2 (HSV-2), del Virus
dell’Encefalomiocardite Murina (EMCV), del
Citomegalovirus murino (MCMV), e del Semliki
Forest Virus. In tutti i casi, gli animali sono risultati essere protetti dall’infezione virale. Inoltre, Kirchner et al.19 hanno dimostrato l’effetto
protettivo del C. parvum sia in topi sani che immunodepressi. Nello stesso anno, Szmigielski
et al.20 constatarono che l’iniezione intraperitoneale di C. parvum in casi di encefalomielite da
HSV-2 ha ridotto il tasso di mortalità dal 90%
al 30%. È stata anche dimostrata in modelli sperimentali una riduzione di mortalità da varicella ed epatite B (HBV).21 Kobus e Szmigielski
confermarono che l’iniezione sottocutanea di C.
parvum simultaneamente a vaccini virali vivi attenuati si associa a un più alto tasso di immunità
e protezione.22 Teixeira et al.23 ha valutato il ruoL’immunità innata e la trained immunity
La storia clinica del Corynebacterium parvum
(C. parvum, appartenente alla famiglia delle
Propionibacteriaceae più modernamente Cutibacteirum acnes), in questo frangente pandemico
di lussureggiamento virale ritorna in auge. Il C.
parvum si è contraddistinto sin dalla sua scoperta, ad opera di Halpern, per essere un formidabile immunomodulante, infatti si sono susseguite
moltissime pubblicazioni sul tema, tra il 1960 e il
1975.1, 2 Nel XX secolo, il Cutibacterium acnes
(C. acnes), è stato identificato come Bacillus acnes (B. acnes), in quanto responsabile della patologia acneica dei giovani e commensale delle
ghiandole sebacee del volto;3 negli anni successivi, a causa del suo aspetto a forma di bastone,
è stato classificato come Corynebacterium, ma il
suo metabolismo prevalentemente anaerobico e
le sue caratteristiche biochimiche erano più simili ai batteri dell’acido propionico,4 per questo
motivo, il nome Propionibacterium acnes (P.
acnes), è stato mantenuto sino al 2016 quando
è stato riclassificato come C. acnes a causa di
particolari cambiamenti adattativi di tipo genomico.5 C. acnes, anche noto come C. parvum, e
più modernamente come Cutibacterium acnes, è
un bacillo anaerobico Gram-positivo che appartiene al normale microbiota cutaneo ed è fornito
di attività immunomodulatoria.6 Esso promuove
l’attivazione dei macrofagi,1, 7 ha proprietà oncolitiche1, 8, 9 e inoltre proprietà adiuvanti quando utilizzato insieme ai vaccini.10 I meccanismi
responsabili degli effetti immunomodulanti del
batterio sono mediati essenzialmente da macrogeneration of viruses; some strategies approached the infections with chemotherapies adopted from previous antiviral
programs or with off label drugs. The optimal goal would be to practice a widespread treatment safe, effective, sustainable, cheap as much as possible. The enhancement of innate immunity defenses and the support of the trained immunity
are very helpful aside of the incoming vaccines. Innate immunity is the most ancient ready and quick defense against
pathogens of al the living species: it commits phagocytic cells to directly get rid of the infectious agents, while the trained
immunity is expressed by the adaptive immunity a late evolutionary phase (2 million years after the innate one): the antibodies producing immunological memory is usually tailored against specific antigens but can be expanded eliciting an
immune response against other infecting noxa. This paper deals with the clinical history and revival of C. parvum, a killed
commensal bacterium located in the sebaceous glands with strong unspecific antitumoral and antiviral innate immunity
enhancing properties that can profitably be updated in hazardous infectious emergencies.
(Cite this article as: Palmieri B, Galotti F, Soresi V, Lazzaroni G, Milan P, Olivi R, et al. Immunità innata come protezione
dalle infezioni virali. Gazz Med Ital – Arch Sci Med 2021;180:464-73. DOI: 10.23736/S0393-3660.20.04538-6)
Key words: Coronavirus; SARS-CoV-2; COVID-19; Propionibacterium acnes.

L’immunità innata e la trained immunity
La storia clinica del Corynebacterium parvum
(C. parvum, appartenente alla famiglia delle
Propionibacteriaceae più modernamente Cutibacteirum acnes), in questo frangente pandemico
di lussureggiamento virale ritorna in auge. Il C.
parvum si è contraddistinto sin dalla sua scoperta, ad opera di Halpern, per essere un formidabile immunomodulante, infatti si sono susseguite
moltissime pubblicazioni sul tema, tra il 1960 e il
1975.1, 2 Nel XX secolo, il Cutibacterium acnes
(C. acnes), è stato identificato come Bacillus acnes (B. acnes), in quanto responsabile della patologia acneica dei giovani e commensale delle
ghiandole sebacee del volto;3 negli anni successivi, a causa del suo aspetto a forma di bastone,
è stato classificato come Corynebacterium, ma il
suo metabolismo prevalentemente anaerobico e
le sue caratteristiche biochimiche erano più simili ai batteri dell’acido propionico,4 per questo
motivo, il nome Propionibacterium acnes (P.
acnes), è stato mantenuto sino al 2016 quando
è stato riclassificato come C. acnes a causa di
particolari cambiamenti adattativi di tipo genomico.5 C. acnes, anche noto come C. parvum, e
più modernamente come Cutibacterium acnes, è
un bacillo anaerobico Gram-positivo che appartiene al normale microbiota cutaneo ed è fornito
di attività immunomodulatoria.6 Esso promuove
l’attivazione dei macrofagi,1, 7 ha proprietà oncolitiche1, 8, 9 e inoltre proprietà adiuvanti quando utilizzato insieme ai vaccini.10 I meccanismi
responsabili degli effetti immunomodulanti del
batterio sono mediati essenzialmente da macrofagi, promielociti, monociti, cellule dendritiche,
natural killer cells, con ampia attivazione epigenetica di interferoni e citochine proinfiammatorie. Il meccanismo di trapping degli agenti patogeni da parte del C. parvum ha come prevalenti
protagonisti i recettori Toll-like 2 (TLR2), Tolllike 9 (TLR9), e MyD88;11-13 il batterio ha anche
mostrato avere la capacità di potenziare l’attività
dei linfociti Th1.14, 15 Nel 1966, Halpern et al.
hanno dimostrato che i topi pretrattati con C.
parvum erano refrattari al priming del trapianto
di cellule tumorali.16 Nel 1977, Geniteau et al.17
hanno pubblicato un articolo intitolato “Effetto
del Corynebacterium parvum su varie infezioni
virali nel topo”. Nello stesso anno, Glasgow et
al.18 hanno iniettato il C. parvum nei topi da 7
a 10 giorni prima dell’inoculazione dell’Herpes
simplex virus hominis tipo 2 (HSV-2), del Virus
dell’Encefalomiocardite Murina (EMCV), del
Citomegalovirus murino (MCMV), e del Semliki
Forest Virus. In tutti i casi, gli animali sono risultati essere protetti dall’infezione virale. Inoltre, Kirchner et al.19 hanno dimostrato l’effetto
protettivo del C. parvum sia in topi sani che immunodepressi. Nello stesso anno, Szmigielski
et al.20 constatarono che l’iniezione intraperitoneale di C. parvum in casi di encefalomielite da
HSV-2 ha ridotto il tasso di mortalità dal 90%
al 30%. È stata anche dimostrata in modelli sperimentali una riduzione di mortalità da varicella ed epatite B (HBV).21 Kobus e Szmigielski
confermarono che l’iniezione sottocutanea di C.
parvum simultaneamente a vaccini virali vivi attenuati si associa a un più alto tasso di immunità
e protezione.22 Teixeira et al.23 ha valutato il ruo-

Vol. 180 – No. 9 Gazzetta Medica Italiana – Archivio per le Scienze Mediche 465

lo adiuvante di C. parvum nei topi BALB/c con
HIVBr18 somministrato insieme a un vaccino
a DNA contenente 18 epitopi cellulari del virus
dell’immunodeficienza umana (HIV): il rinforzo
immunologico è stato più sorprendente utilizzando l’intero C. parvum ucciso come coadiuvante
rispetto al suo estratto polisaccaridico e la produzione di IFN-γ, così come la proliferazione
delle cellule T, sono state mantenute fino a dieci
settimane dopo l’inoculazione.23 Inoltre, Budzko
et al.24 hanno mostrato come nei topi con infezione da virus Junin, venga allestita una risposta
immunitaria dose-dipendente: 280 mcg iniettati
per via intraperitoneale incrementarono il tasso
di sopravvivenza all’80% rispetto al 20% rilevato negli animali non trattati. Naficy et al.25 ha
messo in luce l’efficacia di cinque diversi ceppi
di C. parvum come adiuvante vaccinale. Anche il
ricercatore francese Cerutti26 ha dimostrato come
il C. parvum possa agire da antivirale/agente protettivo contro le infezioni letali causate dal virus
della malattia di Newcastle (NDV), da EMCV
e dal virus della stomatite vescicolare (VSV).
Schindler et al.27 ha osservato che il C. parvum,
se somministrato due ore prima o due ore dopo
l’infezione virale da virus dell’epatite dei topi
(MHV), o dal ceppo 3 del Coronavirus (MHV3), risulta essere protettivo.
Belyavsky et al.28 ha dimostrato che il Coronavirus MHV-3 produce un’infezione fulminante
letale nei topi, determinando un’apoptosi massiccia dei macrofagi che giocano un ruolo chiave
nell’insufficienza epatica indotta dal virus stesso.
Mak et al.29 confermarono come la somministrazione intranasale di 350µg di C. parvum tre giorni prima dell’infezione proteggeva diversi ceppi
murini (c57BL/6j, BALB/CBalb/cnu+NU+),
dalla letalità del virus influenzale. Mayr et al.30
pose a confronto in vitro e in vivo l’attività immunomodulante di levamisolo, BCG e C. parvum in infezioni virali e batteriche, potendo constatare una superiore attività di entrambi i batteri
rispetto al farmaco sintetico. Cox (1998) usò C.
parvum per trattare l’anemia del gatto causata
dal virus della leucemia felina (FeLV); egli ha
ottenuto un netto miglioramento nel gruppo trattato rispetto a quello non trattato.
Weiss, ricercatore dell’American Research
Cow,31 ha studiato gli effetti della somministra-

zione di IFN e C. parvum (singola e contestuale), nel trattamento della peritonite virale felina:
nonostante l’alta dose letale del virus, il tasso di
sopravvivenza del gruppo trattato con IFN o IFN
più C. parvum era molto più alto rispetto al gruppo di controllo. Le infezioni da Papillomavirus
bovino (BPV), invece, trattate con infiltrazioni
locali di C. parvum32 sono regredite in quindici
settimane. Flaminio et al.33 ha valutato in cavalli giovani e sani l’impatto immunologico di tre
iniezioni di C. parvum, dando prova di quelle che
sono le proprietà immunostimolanti e modulatorie del batterio; quello che si è verificato, infatti, è
stato un aumento dell’espressione dei linfociti T
CD4+, dell’attività killer linfocitaria (LAK), nel
sangue periferico e nel fluido BAL e della fagocitosi leucocitaria. Megid et al.34 ottenne una regressione completa di malattia dopo cinque somministrazioni locali di C. parvum in cani affetti
da papillomatosi orale a eziologia virale. Lo stesso autore, nel 2002, ha esaminato gli effetti della
vaccinazione semplice e di quella con l’aggiunta
di C. parvum in topi svizzeri affetti da rabbia:35 il
tasso di sopravvivenza è risultato essere più alto
nel gruppo trattato con il vaccino coadiuvato dal
C. parvum. Megid, un anno prima, aveva misurato l’attività NK nello stesso modello di topi esposti al virus della rabbia e trattati con C. parvum.36
Nel 2006 lo stesso autore ha messo a confronto in
un modello murino la risposta citochinica ottenuta con il solo vaccino antirabbico e con il vaccino
adiuvato dall’aggiunta del C. parvum:37 la sopravvivenza più alta è stata raggiunta nel gruppo
trattato con una o due dosi del solo C. parvum,
mentre la mortalità è risultata essere direttamente
correlata alla più alta concentrazione di IL-6 osservata negli altri gruppi di studio. Davis et al.38
hanno somministrato con successo C. parvum
in cavalli con infezioni virali tracheobronchiali,
rilevando un aumento dei livelli ematici di IFN,
monociti e linfociti NK. Paillot39 ha esaminato
le proprietà immunomodulanti del Parapoxvirus Ovis inattivato (iPPVO), e del C. parvum
nell’ambito delle infezioni broncopolmonari
equine. Vail et al.40 hanno aggiunto C. parvum
alla terapia delle malattie dell’apparato respiratorio equino (ERDC), ottenendo un completo recupero e un miglioramento clinico rispetto alla sola
terapia convenzionale. È stato anche dimostrato

466 Gazzetta Medica Italiana – Archivio per le Scienze Mediche September 2021

che le iniezioni di C. parvum ucciso nei topi sono
in grado di indurre una forte e rapida stimolazione del sistema reticoloendoteliale, inibendo, ad
esempio, la crescita tumorale. Gil et al.41 trovarono come, iniettando per via endovenosa il Propionibacterium kp45 radiomarcato con Cr 51,
esso si accumulasse nella milza, nel fegato e nel
parenchima polmonare, per poi essere fagocitato
dalle cellule del sistema reticoloendoteliale espletando, così, il suo effetto immunomodulante. Anche gli studi di Adlam e Reid, Baum e Breese et
al. hanno dimostrato come, dopo la rimozione dei
batteri da parte del sistema reticoloendoteliale, ci
sia un massivo rilascio di IFN e il reclutamento
di cellule NK; la somministrazione sottocutanea
di batteri sembrerebbe la via più efficace, mentre
quella endovenosa e intraperitoneale, al contrario, potrebbe talora imprevedibilmente provocare
una risposta immunosoppressiva.42-45 Tuttavia,
Kirchner ha cimentato l’attività antivirale del
C. parvum, iniettandolo per via endovenosa in
topi immunodepressi, i quali sono risultati essere protetti dall’infezione da Herpesvirus.19, 46 Per
quanto riguarda i tempi di somministrazione, nel
modello sperimentale dell’Herpesvirus, la protezione è stata ottenuta somministrando il batterio
sette giorni prima dell’infezione virale.19 Szmigilielski et al., contestualmente, hanno inoculato
un altro ceppo per via intraperitoneale, riducendo
fortemente (30-90%), la mortalità murina da encefalite erpetica; gli stessi autori hanno mostrato
come i topi, in seguito all’inoculazione del batterio, fossero anche protetti da varicella ed epatite
murina.47 Kobus e Szimigielski hanno osservato
come l’iniezione sottocutanea di alcuni vaccini
antivirali insieme al C. parvum determinasse un
potenziamento della risposta immunitaria, a sostegno dell’ipotesi che questo batterio possa essere un potente coadiuvante nella preparazione dei
vaccini.22, 47
In ambito non più sperimentale, ma clinico,
Nasser48 ha trattato venti pazienti con verruche
comuni multiple e recidivanti (causate da diversi
ceppi di Papillomavirus), con ripetute iniezioni locali sottocutanee di 0.2 mL di C. parvum
(dieci pazienti), e con il placebo (soluzione salina).33 La procedura è stata ripetuta da uno a
cinque mesi a seconda del tasso di regressione
ed è stata efficace in 9 casi su 10. Quarant’an-

ni fa, il nostro gruppo,49 durante studi clinici di
immunoterapia in ambito oncologico, ha avuto la possibilità di utilizzare con successo il C.
parvum inattivato nei casi in corso di infezioni
gravi da Herpes zoster nei malati oncologici. L’iniezione di C. parvum intralesionale soppresse
molto rapidamente l’infezione e la neuropatia
zoosteriana conseguente anche se di lunga data.
L’uso del C. parvum, quindi dopo quella esperienza immunoncologica è stato implementato,
curando aneddoticamente altri pazienti con gravi
infezioni virali, quali Herpes simplex (N.=12),
Herpes zoster (N.=12), influenza (N.=4), parotite (N.=2), varicella (N.=2) e morbillo (N.=3).
In tutti i casi le infezioni, anche clinicamente
complicate, si sono attenuate molto rapidamente.
Il recupero è stato privo di effetti collaterali significativi, con una remissione clinica ottenuta in
18-72 ore, totalmente privo di mortalità, cytokine
storms o altre reazioni che ponessero a rischio la
vita dei pazienti infettati.
Nello storico utilizzo di C. parvum come immunomodulatore oncologico, l’attenzione fu
concentrata soprattutto sull’iniezione sottocutanea di C. parvum ed è stata sperimentata nel
contesto di diverse malattie, quali melanoma e
altri tumori della pelle, del cavo orale e della
mammella; altre patologie tumorali, invece, sono
trattate principalmente con la somministrazione
del batterio per via endovenosa e intracavitaria
sempre in modo alquanto safe e scevro da effetti
collaterali gravi.50-61
All’epoca degli studi sul C. parvum effettuati
dal gruppo di Modena ancora non erano disponibili sul mercato terapie efficaci se non il lisozima e gli steroidi.49 La casistica è stata via via
aggiornata nel contesto del Network del Secondo
Parere, un sito web di consultazione e Medical
Office System, volto a cooptare in tempo reale
specialisti disponibili per un audit clinico individuale da parte di pazienti affetti dalle più svariate sindromi o patologie o coopatologie multiple
sincrone.62 A causa del deficit di comunicazione medico-paziente, la maggior parte delle persone con l’ausilio delle “parole chiave” naviga
e naufraga nei siti web alla ricerca di soluzioni
adeguate ai loro problemi di salute. Tuttavia, la
ricerca diventa spesso compulsiva e ossessiva,
oltre che ambigua e frustrante.63 Palmieri et al.64

Vol. 180 – No. 9 Gazzetta Medica Italiana – Archivio per le Scienze Mediche 467

stigmatizzano questo comportamento come la
“Sindrome di Web Babel”, uno squilibrio psicologico che colpisce soprattutto pazienti con
pluripatologie che ricevono dai caregivers consigli eterogenei e fuorvianti, talvolta confusi e
contraddittori.65 Per affrontare questo problema,
il Network del secondo parere si propone di essere un utile supporto sia in fase diagnostica che
terapeutica anche con prodotti appositamente
disegnati con prescrizioni galeniche.66 Anche il
Network “Medico Cura Te Stesso” si è dimostrato un importante strumento nell’ambito di questa
specifica ricerca antivirale. Quest’ultimo, infatti,
non ha solo lo scopo di monitorare attivamente
la salute dei medici e di migliorare il rapporto
medico-paziente includendo entrambi nelle stesse ricerche sperimentali,67, 68 ma anche di promuovere sperimentazioni pilota sia individuali
che in piccoli gruppi di medici affetti dalle stesse
patologie o a rischio di contrarre malattie di natura infettiva o professionale.69, 70

Meccanismo di azione antivirale
L’attività antivirale ad ampio spettro del C. parvum è essenzialmente un’azione aspecifica volta
al potenziamento dell’attività di monociti, cellule dendritiche e cellule della serie leucocitaria
e linfociti natural killer e alla forte attivazione
genica della famiglia degli interferoni e delle
citochine proinfiammatorie: questa rappresenta la prima barriera fondamentale che protegge
l’uomo dalle infezioni virali. Il C. parvum ha
mostrato avere sia la capacità di limitare le disfunzioni cellulari indotte dai virus, sia di contrastare la cascata di citochine infiammatorie che
trasformano un’arma di difesa endogena in un
meccanismo letale autodistruttivo. Kalis et al.12
si sono concentrati principalmente sull’interazione batterio-cellula immune dell’ospite per comprendere meglio i meccanismi immunomodulanti che stanno alla base dell’azione del C. parvum
ucciso: il tipo di recettore preminentemente, ma
non esclusivamente, coinvolto in questa interazione è il recettore Toll-like 9 (TLR9). Si suppone che negli esseri umani, come nei modelli
animali sperimentali, il batterio ucciso agisca
inizialmente come un forte agonista del TLR9,
attivando i macrofagi e promuovendo la proli-

ferazione e l’attivazione dei linfociti NK, Th1,
la produzione di TNF e IFN, conseguendo in tal
modo l’eliminazione degli agenti patogeni infettanti. Un altro intrigante aspetto nell’interazione
tra virus e C. parvum è costituito dal ruolo della
vimentina. Sappiamo, da studi in ambito dermatologico, che l’infiammazione delle ghiandole
sebacee e dei cheratinociti causata da C. parvum
comporta l’attivazione di una complessa cascata
citochinica e che il batterio vivo entra nei monociti e nelle cellule tissutali e può sopravvivere e
proliferare interagendo con la rete di Vimentina
citoscheletrica.71, 72 C. parvum è anche in grado
di invadere le cellule prostatiche che esprimono la Vimentina, con la conseguente attivazione
della via di segnalazione intracellulare del fattore nucleare-κB (NFkB).73 Diversi virus, come il
SARS-CoV, l’Enterovirus 71,61-63 e C. parvum
interagiscono con la vimentina esposta sulla superficie cellulare; la vimentina agisce come recettore virale promuovendo l’endocitosi degli
agenti patogeni e innescando una reazione difensiva attraverso il sistema NFkB. D’altra parte, la
vimentina è un ligando dei recettori PRRs, tra cui
NOD2, Dectin-1 e NLPR3.74-77 I PRR attivano
la cascata di NF-kB per eliminare i patogeni.78 I
virus, tuttavia, possono tentare di evadere questi
meccanismi di difesa inattivando il complesso
vimentina-PRR mediante modifiche post-traslazionali. In questa prospettiva, il C. parvum ucciso iniettato per via sottocutanea sembra possa
giocare un ruolo determinante nel rafforzare i
meccanismi di difesa immunitaria innata e neutralizzare i fattori di virulenza. Con una precocità
e tempestività assoluta, tali caratteristiche di efficacia terapeutica nello studio di Palmieri et al.
sono state rilevate inizialmente su pazienti affetti
da Herpes simplex con arresto della infezione entro 18 ore dall’inoculum e regressione delle vescicole erpetiche in 24-48 ore. Anche le infezioni complicate da Herpes zoster cranio-facciale,
oftalmico, genitale e toracico-addominale sono
state energicamente stroncate nel giro di 48-72-
96 ore così come è stata fortemente alleviata la
neuropatia post-herpetica.49
La eradicazione di questa famiglia di virus è
poi resa possibile ripetendo il trattamento in costanza di recidive che tendono a diradarsi e a ridursi di intensità

468 Gazzetta Medica Italiana – Archivio per le Scienze Mediche September 2021

La esperienza clinica si è estesa anche ad altre
infezioni virali comuni, tra cui la influenza, complicate da ipertermia, broncopolmoniti, polmoniti, linfadenopatie e interessamenti parenchimali:
anche in questi casi il trattamento vaccinale surrogato con C. parvum ha permesso un miglioramento dei sintomi e una più rapida remissione.
Questo approccio terapeutico definibile dagli
autori “attivazione della immunità innata”, si è
rivelato efficace contro una pluralità di agenti patogeni non solo virali, ma anche batterici, micotici, protozoari e parassitari. La proposta di riesumare una strategia non recente in un’era in cui la
decodificazione del DNA consente l’allestimento
di vaccini ultramirati e specifici recettori, presta
il fianco a ovvie obiezioni; l’efficacia del trattamento e il rapido controllo della malattia senza la
necessità di somministrare vaccini o altre terapie
specifiche, pare un’ottima argomentazione, peraltro il continuo susseguirsi di eventi mutazionali che, come nel caso dell’epidemia influenzale, tendono a neutralizzare l’efficacia del vaccino
e l’alta probabilità che negli anni futuri altri virus
saltino la barriera di specie per attingere al genere umano, porta a ritenere l’ausilio del C. parvum
utile se non imprescindibile.
Sorge, inoltre, spontaneo il quesito del perché usare un intero microrganismo inattivato e
ancestrale (ma molto stabile), come agente immunomodulante e non, piuttosto, la frazione
polisaccaridico-glicoproteica attiva della parete
cellulare, la P40, che è stata identificata ed estratta da Bizzini nel 1977. Henocq, Bizzini e Ickovic
sono stati i pionieri nell’incoraggiare studi clinici
sulle infezioni ricorrenti trattate con la frazione
Parvum P40 C., ma, purtroppo, non sono state
pubblicate altre sperimentazioni, tanto meno
cliniche, sul tema negli anni successivi.79-81 La
ipotesi più logica è che un intero soma batterico
nella complessità dei suoi organuli intracellulari
è certamente molto più efficace nello stimolare
integralmente i diversi steps della immunità innata.
Riguardo, poi, alla capacità di C. parvum di
contrastare la famiglia dei coronavirus, un autorevole incoraggiamento all’uso viene dallo studio sperimentale di Schindler (1967), sulla morte
da epatite virale Coronavirus relata indotta nel
topo.27

COPYRIGHT© 2021 EDIZIONI MINERVA MEDICA
PALMIERI IMMUNITÀ INNATA CONTRO LE INFEZIONI VIRALI
470 Gazzetta Medica Italiana – Archivio per le Scienze Mediche September 2021
seppure al prezzo della eradicazione degli esseri
più fragili e soccombenti. Il C. parvum in tale
contesto soccorre ad attenuare la spietata repressione degli individui più fragili, nella biologia
della selezione.
Ci pare quindi che l’applicazione clinica di un
trigger, batterico inattivato, che amplifichi enormemente la efficacia antinfettiva della immunità
innata sia un ausilio non trascurabile per minimizzare la mortalità e prevenire l’ingresso dei
patogeni nel torrente circolatorio.
Il C. parvum è stato originariamente studiato e
utilizzato per le sue proprietà oncolitiche legate
alla sua attività immunomodulante, ma l’interesse a prevenire e trattare con successo le infezioni batteriche, fungine e virali, ha prodotto molti
modelli sperimentali e pochissimi studi clinici.
Peraltro, in funzione della formidabile attivazione della immunità innata, il progetto di cura
con tale farmaco si integra armoniosamente anche con l’azione della immunità adattiva (quella
degli anticorpi naturali e post vaccinali specifici)
che è in grado di modulare debitamente in funzione della sua priorità cronologica evoluzionistica come meccanismo difensivo della sopravvivenza delle specie. In tale ottica, le due braccia
della immunità vanno concordemente a ristabilire l’equilibrio biologico del soggetto, prevenendo l’ingresso degli agenti infettivi o inattivandoli
qualora tentassero di invadere l’ospite.

Conclusioni
Le prospettive future del migliore utilizzo di C.
parvum riguardano potenziamenti antinfettivi
del batterio attraverso l’attivazione di fagi che
ne aumentino le potenzialità antinfettive al contatto con le cellule immuni. Da sottolineare in
conclusione l’altissima compatibilità di questo
meccanismo di stimolazione della immunità innata con la produzione di anticorpi da parte della
immunità adattiva. In sostanza l’immunità innata
coincide in tutto e per tutto con la cosiddetta legge di “sopravvivenza delle specie” che fino ad
ora ha comportato la spietata soppressione degli
individui deboli e defedati in favore di una vigorosa riproduzione di individui resistenti. Il C.
parvum ha mitigato il cinismo di questa legge riducendo la mortalità e aumentando la resilienza
Razionale di utilLa letalità di questa infezione è stata largamente contrastata da pretrattamenti con C. parvum inattivato. Per quanto attiene la tossicità nel corso del suo utilizzo va ricordato che C. parvum è stato commercializzato per quindici anni in Europa e nel mondo sotto il nome di Coryparv da parte della Ditta Wellcome Burroughs (che poi lasciò cadere la registrazione a seguito di rimaneggiamenti e fusioni aziendali), ed è attualmente ancora in commercio con lo stesso principio attivo in Brasile, con il nome di Parvulan. Questa registrazione conferma l’ottima tollerabilità nell’uso clinico domiciliare e ospedaliero di questo farmaco. Palmieri et al. hanno, comunque, rivisitato in una review recente tutti gli articoli pubblicati in materia di safety durante l’uso di C. parvum in ambito oncologico.82 Da questo studio emerge come alle diverse vie di somministrazione e ai diversi dosaggi corrispondano diversi effetti collaterali, tutti assai ben tollerati; inoltre, non si sono verificati né decessi, né reazioni anafilattoidi, né shocks ed embolie polmonari. La somministrazione per via sottocutanea del batterio inattivato a dosaggi di 2-2,5 mg/ml ha dato sempre solo scarse reazioni locali e, con il ripetersi delle somministrazioni, si verifica di solito un ulteriore miglioramento della tollerabilità cutanea al farmaco, in assenza di reazioni sistemiche. Ivi, l’inoculum dermico/sottocutaneo può provocare modeste reazioni granulomatose dovute alla chemiotassi delle cellule immunitarie sensibilizzate. La somministrazione per via endovenosa e intracavitaria è stata tollerata alquanto bene, associandosi solo a una lieve morbilità (brividi e febbre nelle prime ore dopo l’inoculum). Le dosi relative alla inoculazione di C. parvum inattivato necessarie per contrastare le infezioni virali e da altri agenti patogeni sono individuabili in un molto più moderato range di concentrazione (<2,5 mg/ml di patina), rispetto a quello dei protocolli oncologici, 100 volte più alti. Così, il batterio ucciso può essere iniettato in maniera sicura e priva di tossicità per via sottocutanea in un programma di somministrazione singola o multipla a giudizio del medico e dei protocolli utilizzati.49, 83

Vol. 180 – No. 9 Gazzetta Medica Italiana – Archivio per le Scienze Mediche 469

Razionale di utilizzo
La prevenzione e la cura delle infezioni virali, ai
primissimi stadi clinici, rappresentano un aspetto attualissimo e fondamentale, soprattutto per i
pazienti anziani oncologici e fragili assai vulnerabili
Per quanto riguarda la questione dell’utilizzo
della frazione P40 di C. parvum o del batterio in
toto, è ragionevole supporre che l’intero microrganismo possa innescare una più forte e più ampia sensibilizzazione immunitaria rispetto a una
singola frazione, per quanto la P40 sia riconosciuta come la frazione biochimica più incisiva
sulla risposta immunologica.
Peraltro, in Oncologia clinica vige l’esempio del Mycobacterium tuberculosis modificato
(BCG: bacillo Calmette e Guérin), registrato per
il trattamento del cancro della vescica superficiale e in situ; si tratta di un micobatterio vivo
attenuato, agente eziologico della tubercolosi
bovina (Mycobacterium bovis), ai quali sono
stati aggiunti i geni responsabili della virulenza
per l’uomo. Il meccanismo immunostimolante
antitumorale di questo vaccino aspecifico è sostanzialmente simile a quello di C. parvum.84 Rispetto al BCG vivo attenuato e alla possibilità di
effetti indesiderati rilevanti, conseguente alla sua
inoculazione, la somministrazione di C. parvum
è certamente più sicura e meglio gestibile. Esso,
infatti, ha un ciclo riproduttivo, molto stabile e
un costante rendimento sul piano dell’attivazione della immunità innata, di cui si può considerare un vero trigger.
Peraltro, molti studi clinici sono stati attivati
nel mondo, alla ricerca di confermare se le classiche vaccinazioni antitubercolari rappresentino,
in via surrogata, un meccanismo di protezione
anche dalla recente pandemia. Sorprendentemente nessun ricercatore ad oggi si è prestato di
intraprendere una ricerca con C. parvum, germe
inattivato che pure sotto il profilo delle ricerche
sulla efficacia antivirale non è secondo a nessun
altro batterio citato in letteratura, tenendo conto
che la immunità innata esprime sostanzialmente
la legge di sopravvivenza dei vertebrati e invertebrati (incluso il genere drosophila, moscerino
del vino) nel percorso riproduttivo di milioni
di anni, preservando tutte le specie nei millenni

seppure al prezzo della eradicazione degli esseri
più fragili e soccombenti. Il C. parvum in tale
contesto soccorre ad attenuare la spietata repressione degli individui più fragili, nella biologia
della selezione.
Ci pare quindi che l’applicazione clinica di un
trigger, batterico inattivato, che amplifichi enormemente la efficacia antinfettiva della immunità
innata sia un ausilio non trascurabile per minimizzare la mortalità e prevenire l’ingresso dei
patogeni nel torrente circolatorio.
Il C. parvum è stato originariamente studiato e
utilizzato per le sue proprietà oncolitiche legate
alla sua attività immunomodulante, ma l’interesse a prevenire e trattare con successo le infezioni batteriche, fungine e virali, ha prodotto molti
modelli sperimentali e pochissimi studi clinici.
Peraltro, in funzione della formidabile attivazione della immunità innata, il progetto di cura
con tale farmaco si integra armoniosamente anche con l’azione della immunità adattiva (quella
degli anticorpi naturali e post vaccinali specifici)
che è in grado di modulare debitamente in funzione della sua priorità cronologica evoluzionistica come meccanismo difensivo della sopravvivenza delle specie. In tale ottica, le due braccia
della immunità vanno concordemente a ristabilire l’equilibrio biologico del soggetto, prevenendo l’ingresso degli agenti infettivi o inattivandoli
qualora tentassero di invadere l’ospite.

Conclusioni
Le prospettive future del migliore utilizzo di C.
parvum riguardano potenziamenti antinfettivi
del batterio attraverso l’attivazione di fagi che
ne aumentino le potenzialità antinfettive al contatto con le cellule immuni. Da sottolineare in
conclusione l’altissima compatibilità di questo
meccanismo di stimolazione della immunità innata con la produzione di anticorpi da parte della
immunità adattiva. In sostanza l’immunità innata
coincide in tutto e per tutto con la cosiddetta legge di “sopravvivenza delle specie” che fino ad
ora ha comportato la spietata soppressione degli
individui deboli e defedati in favore di una vigorosa riproduzione di individui resistenti. Il C.
parvum ha mitigato il cinismo di questa legge riducendo la mortalità e aumentando la resilienza

470 Gazzetta Medica Italiana – Archivio per le Scienze Mediche September 2021

dei soggetti più deboli; conferendo la massima
efficienza alle cellule ad attività macrofagica nei
punti di ingresso delle infezioni virali (vie respiratorie, tubo digerente, urogenitali e congiuntive). Esso impedisce definitivamente l’ingresso
degli agenti patogeni accelerando la mortalità dei
virus che non possono sopravvivere al di fuori
dell’ambiente cellulare parassitato. Ciò rappresenta un complemento indispensabile alla risposta immune vaccinale, la quale presuppone però
un contatto sistemico dell’agente infettante e teoricamente a causa dell’ingresso dei patogeni nel
torrente circolatorio un incentivo alle mutazioni
e alla resistenza alla coorte anticorpale specifica.

Bibliografia

1. Halpern BN, Prevot AR, Biozzi G, Stiffel C, Mouton D,
   Morard JC, et al. [stimulation of the phagocytic activity of
   the reticuloendothelial system by Corynebacterium parvum].
   J Reticuloendothel Soc 1964;1:77–96. [French]
2. Woodruff MF, Boak JL. Inhibitory effect of injection of
   Corynebacterium parvum on the growth of tumour transplants
   in isogenic hosts. Br J Cancer 1966;20:345–55.
3. Gilchrist TC. A bacteriological and microscopical study
   of over 300 vesicular and pustular lesions of the skin, with
   a research upon the etiology of acne vulgaris. Johns Hopkins
   Hospital Report 1900;9:409–30.
4. Douglas HC, Gunter SE. The Taxonomic Position of Corynebacterium acnes. J Bacteriol 1946;52:15–23.
5. Platsidaki E, Dessinioti C. Recent advances in understanding Propionibacterium acnes ( Cutibacterium acnes) in acne.
   F1000 Res 2018;7:F1000 Faculty Rev-1953.
6. Leyden JJ, McGinley KJ, Mills OH, Kligman AM. Agerelated changes in the resident bacterial flora of the human
   face. J Invest Dermatol 1975;65:379–81.
7. Woodruff MF, McBride WH, Dunbar N. Tumour growth,
   phagocytic activity and antibody response in Corynebacterium parvum-treated mice. Clin Exp Immunol 1974;17:509–18.