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Giornata delle Malattie Rare: una moltitudine di conosciute e disconosciute

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28 Febbraio 2023 Fonti: Twitter, OMRA Osservatorio delle Malattie Rare Autore: Giuseppe Novelli, genetista

MALATTIE RARE: TUTTE QUELLE CHE SI CONOSCONO E DI CUI SI PARLA MOLTO O POCO,

E QUELLE CHE VENGONO NASCOSTE DA UNA TENEBROSA TECNOCRAZIA MEDICO-POLITICA.

COLLUSA PERFINO DENTRO L’OMS?


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Malattie rare: la luce dopo il buio?

Autore: Giuseppe Novelli  28 Febbraio 2023

Prof. Giuseppe Novelli

Prof. Giuseppe Novelli

I progressi scientifici nel campo della genetica rappresentano la speranza per molti pazienti, sia in chiave diagnostica che terapeutica

Le malattie che colpiscono meno di una persona ogni duemila sono definite “rare”: se ne conoscono circa 11mila diverse, e interessano 300 milioni di persone a livello globale. Negli ultimi anni, le capacità diagnostiche sono significativamente migliorate grazie allo sviluppo delle tecnologie di sequenziamento del DNA di nuova generazione (NGS). Tuttavia, molto è ancora da scoprire, se si considera che questa tecnologia consente di raggiungere, per i pazienti con sospetta malattia monogenica rara, una capacità diagnostica tra il 20% e il 60%, a seconda della patologia in esame. Nuove attività di ricerca e sviluppo, insieme alla condivisione dei dati, potranno offrire nei prossimi anni (mesi?) ulteriori opportunità ai pazienti che oggi ricevono risultati genomici inconcludenti o incompleti. A questo scopo, sono stati attivati diversi progetti Europei e Internazionali che si prefiggono di trovare risposte diagnostiche accurate per numerose malattie rare non diagnosticate attraverso la collaborazione e la condivisione di dati genoma-fenoma (dati fenotipici del paziente).

In tal modo, i ricercatori clinici possono caratterizzare meglio le varianti genomiche di significato incerto da correlare al singolo paziente o alla singola famiglia, ‘interrogare’ da remoto i fenotipi di diversi pazienti con caratteristiche cliniche simili ed effettuare analisi comparative genotipo-fenotipo. Tuttavia, l’interpretazione delle varianti genomiche è oggi il fattore limitante delle analisi genomiche, perché richiede informazioni cliniche e familiari spesso non sempre disponibili. Ecco perché è indispensabile che l’esecuzione delle analisi genomiche venga effettuata esclusivamente presso strutture specializzate e certificate, in grado di garantire la consulenza genetica pre-test e post-test, così come raccomandato anche dalla Società Italiana di Genetica Umana. Attualmente, i Centri di Genetica Medica maggiormente attrezzati sono in grado di fornire una diagnosi corretta di malattia rara in almeno il 50% dei pazienti non inquadrati a livello clinico. Una volta definita la diagnosi genetica, i pazienti hanno bisogno di supporto per comprendere non solo le implicazioni del referto, e il vero significato di “avere una variante genetica”, ma talvolta anche gli aspetti psicosociali che ciò causa. Inoltre, non dobbiamo dimenticare che la genetica è condivisa all’interno della famiglia, con implicazioni per i consanguinei che potrebbero rivelarsi, a loro volta, portatori di una variante che causa una malattia. L’ereditarietà di queste varianti aumenta il rischio di trasmettere la malattia alla generazione successiva, e quindi alcuni membri della famiglia avranno bisogno di supporto, aiuto e guida per gestire e pianificare una futura gravidanza, nel tentativo di ridurre i rischi di trasmissione al nascituro.

La comprensione della causa genetica di una malattia è la prima tappa per sviluppare nuovi farmaci con tecnologie genetiche. Al momento sono state approvate svariate centinaia di sperimentazioni cliniche relative a oltre 150 malattie genetiche. La maggior parte dei protocolli di terapia genica si basa sulla sostituzione di un prodotto genico mancante, ossia una proteina, mediante l’inserimento del gene “selvatico” di interesse nelle cellule somatiche. Questo protocollo si adatta alla correzione delle mutazioni con perdita di funzione, che determinano la mancanza o il mancato funzionamento del prodotto genico. È spesso sufficiente riuscire a produrre con la terapia solo il 5-20% di una proteina per ottenere un sostanziale effetto terapeutico. Questo approccio è utilizzato, ad esempio, per una terapia genica approvata per il trattamento dell’atrofia muscolare spinale (SMA), che utilizza come vettore un adenovirus modificato per fornire una copia funzionale del SMN1 ai motoneuroni che per mutazione genetica ne sono difettosi. Il farmaco è stato sperimentato in diversi studi clinici in vari Paesi, come USA, Qatar, Germania, Austria, Polonia, Giappone, Australia e Italia. In tutti questi Paesi è stata osservata l’efficacia della terapia in termini di miglioramenti nella funzione motoria, bulbare e polmonare dei pazienti con SMA. In molti pazienti il farmaco ha migliorato la qualità di vita (assenza del supporto respiratorio) e la funzione motoria. I vettori virali adeno-associati (AAV) sono utilizzati nel trattamento delle malattie genetiche rare negli studi clinici che prevedono strategie di sostituzione genica. Tuttavia, come per tutti i farmaci innovativi, è necessario acquisire una comprensione più approfondita dei limiti di queste tecnologie. Ad esempio, reazioni immunologiche ed eventi di tossicità del vettore virale sono stati osservati in primati e altri esemplari animali e, se espressi a livelli molto elevati, anche alcuni geni terapeutici possono essere tossici; recentemente, purtroppo, sono stati osservati due casi letali di insufficienza epatica acuta. Per questa ragione si stanno riprogettando adenovirus AAV modificati in grado di garantire l’efficienza nel veicolare il gene terapeutico e, nello stesso tempo, ridurre i rischi immunologici e tossici del vettore tradizionale.

Le tecniche di sostituzione genica non possono correggere le mutazioni dominanti negative o con guadagno di funzione, come ad esempio quelle della sindrome di Marfan, della sindrome di Noonan, della malattia di Huntington o della distrofia miotonica. L’effetto di queste mutazioni può essere contrastato solo bloccando o rendendo inefficace il prodotto patologico del gene. Per ottenere questo risultato sono in fase di sperimentazione vari protocolli di potenziale applicazione all’uomo. È di questi giorni proprio una sperimentazione clinica per la distrofia miotonica di tipo 1, causata dall’effetto tossico di ripetizioni CUG che si espandono nel gene DMPK. Le ripetizioni espanse sono sequestrate nei nuclei delle cellule da proteine come MBLN e CELF, che legandosi con elevata affinità a queste ripetizioni, perdono di fatto la loro funzione biologica, determinando effetti a cascata su diversi processi biochimici che spiegano la variabile sintomatologia di questa malattia (miotonia, aritmia cardiaca, insulino-resistenza e altri disturbi). La sperimentazione è stata fatta utilizzando un oligonucleotide antisenso (ASO), un segmento di RNA complementare a quello dell’mRNA prodotto dalla mutazione con guadagno di funzione. L’oligonucleotide antisenso si lega all’mRNA impedendo che sia tradotto in una proteina patologica e, quindi, riducendo la tossicità dell’RNA. Sebbene questo studio sia ancora a livello preliminare (Fase I), rappresenta un passo avanti importante verso futuri trattamenti.

Sullo stesso principio di ‘spegnimento’ dell’espressione genica si basa la tecnologia di RNA interference (RNAi). L’interferenza dell’RNA è un meccanismo attraverso il quale alcuni frammenti di RNA a doppio filamento possono interferire con l’espressione genica (e spegnerla). Questo fenomeno viene attivato naturalmente dalle cellule per difendersi dalle infezioni virali. Analogamente alla terapia con oligonucleotidi antisenso, la RNAi deve raggirare il problema della degradazione dell’RNA, prima che raggiunga il bersaglio. Questo ostacolo può essere superato inserendo le molecole di RNAi in vettori lentivirali o in virus associati agli adenovirus. Questa tecnica si è rilevata efficace nel bloccare i trascritti anomali di mutazioni geniche correlate ad alcune leucemie (cromosoma Filadelfia), oppure i trascritti prodotti dall’oncogene KRAS, e viene ad esempio utilizzata nella terapia dell’amiloidosi ereditaria da transtiretina con polineuropatia, della porfiria epatica acuta e della degenerazione maculare.

La sfida terapeutica definitiva è certamente quella della terapia genica mediante gene editing, che non prevede aggiunte o integrazioni di geni ma la sostituzione diretta delle mutazioni specifiche del DNA introducendo all’interno delle cellule una sequenza esterna di DNA (normale), in grado di riconoscere in maniera mirata la sequenza target (mutata) e apportare una specifica conversione. Questa tecnica, inizialmente applicata per ‘costruzione’ di topi transgenici, è stata in seguito adattata per protocolli di terapia genica di malattie ereditarie, e cioè per ristabilire un ‘fenotipo normale’ al posto di quello alterato a causa della presenza di un gene difettoso. In questo modo si fornisce alle cellule l’esatta informazione genica, ristabilendo la normale struttura e il corretto funzionamento della proteina nelle cellule mutate. I vantaggi del gene targeting in protocolli di terapia genica sono diversi: la correzione del difetto genico avviene in modo specifico al locus genomico difettoso, e quindi può essere applicato nella cura di tutte le malattie genetiche, indipendentemente dalle dimensioni del gene; la correzione è permanente, e permette di conservare l’integrità del gene, cioè mantiene invariati gli ‘interruttori’ del gene stesso, lasciando perciò inalterati i meccanismi di regolazione. Protocolli sperimentali di questa tecnica sono in corso per curare malattie genetiche come la distrofia muscolare, la beta talassemia, l’anemia falciforme, la fibrosi cistica e la malattia di Tay-Sachs. Nei prossimi dieci anni il gene editing sarà probabilmente l’approccio di elezione per curare le malattie rare, ma dobbiamo ancora affinare la tecnologia per riscrivere bene il nostro DNA. Ad esempio, sappiamo che l’epigenetica (il ‘vestito’ che indossano i geni) può influenzare l’efficienza di scrittura, e che la metilazione del DNA e le caratteristiche della cromatina potrebbero portare a variazioni sostanziali nell’efficienza della “riscrittura” fino a 250 volte, favorendo talvolta “errori di scrittura” (definiti off-targets) che potrebbero ridurre l’efficienza della tecnica. Ma questi aspetti saranno superati. Il successo di questo approccio ne prospetta l’utilizzazione nella cura definitiva di molti pazienti con malattia rara.

Autore: Giuseppe Novelli, Università degli Studi di Roma “Tor Vergata” e IRCCS “Neuromed” di Pozzilli

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